«генетические ножницы». за что присуждена нобелевская премия по химии

Кругом наши

Нобелевскую премию могут получить не более трех человек, но работают над «нобелевской» тематикой всегда гораздо большее число ученых в разных уголках Земли. Так, в исследованиях CRISPR/Cas9 серьезен вклад российской научной школы.

Самый неожиданный «нобель»

«Активную роль в истории CRISPR сыграли наши соотечественники, работающие за рубежом — Евгений Кунин, Александр Болотин, и, наконец, Виргис Шикшнис, выпускник МГУ, защитивший кандидатскую под руководством Карела Мартинека. Виргис и показал, что CRISPR-Cas9 работает как единая ферментная система, реконструировав его в другом организме. Виргис, будучи химиком-энзимологом также продемонстрировал, что эта система может быть реконструирована и может расщеплять ДНК «в пробирке». Независимо от Виргиса, Шарпантье и Дудна пришли к таким же выводам, что фермент можно использовать для коррекции генов и провели реконструкцию», — рассказал профессор Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл Александр Кабанов, выпускник химфака МГУ и президент Ассоциации русскоязычных ученых в США RASA-America

 Виргис Шикшнис в 2018 году разделил премию Кавли с Дудна и Шарпантье.

Нобелевская премия Шарпантье и Дудна — первый случай, когда Нобелевскую премию получили одновременно две женщины и только они. Женщины соло получали научные нобелевки трижды — первой была, конечно, Мария Склодовская-Кюри, второй — Дороти Ходжкин (обе — химия), третьей — Барбара Мак-Клинток (физиология и медицина). Две женщины одновременно получали нобелевку всего один раз — в 2009 году Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер разделили премию по физиологии и медицине с Джеком Шостаком. Так что 2020-й — первый год премирования «женского коллектива».

Примечания

1. Alfred Nobel – The Man Behind the Nobel Prize. Nobelprize.org. Проверено 7 октября 2008. Архивировано из первоисточника 22 июня 2013. (англ.)
2. The Nobel Prize. Nobelprize.org. Проверено 7 октября 2008. Архивировано из первоисточника 22 июня 2013.
3. The Nobel Prize Award Ceremonies(недоступная ссылка — история). Nobelprize.org. Проверено 7 октября 2008.
4. Biography of Alfred Nobel — Succeed through Studying Biographies. School for Champions (8 декабря 2001). Проверено 15 января 2010. Архивировано из первоисточника 8 июля 2013.
5. Alfred Nobel (1833 — 1896) — Find A Grave Memorial. Findagrave.com. Проверено 15 января 2010. Архивировано из первоисточника 8 июля 2013.
6. Si-Facts_FS15b_ENG.bak (PDF)(недоступная ссылка — история). Проверено 15 января 2010. Архивировано из первоисточника 8 сентября 2010.
7. AFP, «Alfred Nobel’s last will and testament», The Local(5 October 2009): accessed 14 January 2009.
8. ↑ History — Historic Figures: Alfred Nobel (1833-1896). BBC. Проверено 15 января 2010. Архивировано из первоисточника 8 июля 2013.
9. Guide to Nobel Prize. Britannica.com. Проверено 15 января 2010. Архивировано из первоисточника 8 июля 2013.
10. http://resources.metapress.com/pdf-preview.axd?code=xu7j67w616m06488&size=largest
11. «The Will of Alfred Nobel», nobelprize.org. Retrieved 6 November 2007.
12. «Nobel Prize» (2007), in Encyclopædia Britannica, accessed 15 January 2009, from Encyclopædia Britannica Online:

    After Nobel’s death, the Nobel Foundation was set up to carry out the provisions of his will and to administer his funds. In his will, he had stipulated that four different institutions—three Swedish and one Norwegian—should award the prizes. From Stockholm, the Royal Swedish Academy of Sciences confers the prizes for physics, chemistry, and economics, the Karolinska Institute confers the prize for physiology or medicine, and the Swedish Academy confers the prize for literature. The Norwegian Nobel Committee based in Oslo confers the prize for peace. The Nobel Foundation is the legal owner and functional administrator of the funds and serves as the joint administrative body of the prize-awarding institutions, but it is not concerned with the prize deliberations or decisions, which rest exclusively with the four institutions.

     (англ.)

13. Malmström, Bo G.; Bertil Andersson. The Nobel Prize in Chemistry: The Development of Modern Chemistry. Nobelprize.org (3 декабря 2001). Проверено 8 октября 2008. Архивировано из первоисточника 22 июня 2013.
14. Nobel Laureates Facts. Nobelprize.org. Проверено 7 октября 2008. Архивировано из первоисточника 22 июня 2013.
15. Women Nobel Laureates. Nobelprize.org. Проверено 7 октября 2008. Архивировано из первоисточника 22 июня 2013.

«Они получили все возможные на лице Земли премии»

«Генетические ножницы» — очень молодая работа. Сама система CRISPR/Cas-9 известна давно, но ее использование для прицельного разрезания генома и введения в него нужных участков Шарпантье и Дудна разработали и описали всего восемь лет назад. Однако за это время технология завоевала и лаборатории, и стартапы, и промышленность, и медицину. И успела, хотя и без участия ее создательниц, всегда подчеркнуто осторожных и сдержанных, поставить мир перед этической дилеммой улучшения человека.

На момент открытия Шарпантье — француженка — работала в Швеции в Университете Умео. Следует также отметить, что это не ситуация параллельного открытия: лауреатки плотно сотрудничали, хотя Дудна работала и работает в десятки часовых поясов от Европы в Университете Калифорнии в Беркли.

За что дали Нобелевку по химии в 2019 — ОБЪЯСНЕНИЕ

«Эту премию никак нельзя назвать неожиданной. Лауреатки уже получили все возможные на лице Земли премии, поэтому логично было предположить, что они получат и эту. Однако Нобелевская премия — очень старая, уважаемая и особенная. Никто не воспринимает ее получение как что-то само собой разумеющееся. Я не говорил сегодня с профессором Дудна, однако профессор Шарпантье была по-настоящему счастлива и тронута», — сказал председатель Нобелевского комитета по химии Клос Густафссон, отвечая на вопрос, ожидали ли победительницы присуждения премии.

Насчет премий профессор Густафссон совершенно прав: Дудна и Шарпантье получили за свою работу несколько десятков премий, среди которых — максимально крупные и уважаемые. Интересно, что первым их работу осмелился отметить Breakthrough Prize, основанный российским бизнесменом Юрием Мильнером вместе с Марком Цукербергом и Сергеем Брином (это было еще в 2015 году). Затем последовали премия принцессы Астурийской, премия Японии, премия Кавли, премия Вольфа и много других, менее известных. 

Агентство Clarivate Analytics, каждый год оглашающее «лауреатов цитирования» — самых влиятельных ученых, «предсказало» им Нобелевскую премию еще в 2015 году. Таков был резонанс, вызванный их работами всего за три года (кстати, в том же году были названы в кандидатах на нобелевку прошлогодние лауреаты-химики — создатели литий-ионных аккумуляторов Джон Гуденаф и Стэнли Уиттингэм). 

Довершает картину то, что лауреатки, по нобелевским меркам, чрезвычайно молоды — Дудна 56 лет, Шарпантье — 51 год. Подводя итог: уже несколько лет было совершенно ясно, что их «нобелевка» — вопрос времени. Только какого? Гуденафу пришлось ждать до 97 лет, а создательницам «генетических ножниц», к счастью, повезло куда больше.

Как химики строят молекулы?

Химики сравнительно давно научились искусственно создавать молекулы, но у них были определенные сложности в их конфигурации. Многие молекулы существуют в двух вариантах, где одна молекула является зеркальным отражением другой, как правая и левая руки у человека. Зачастую конфигурация оказывает совершенно разное воздействие на организм. Например, одна версия молекулы лимонена имеет запах лимона, в то время как ее зеркальное отражение пахнет апельсином.

Как кирпичики в Lego, молекулы служат строительным материалом для чего угодно: из них можно делать синтетические ткани, препараты фармацевтики и батареи, в которых особые молекулы накапливают энергию. В процессе такого строительства используются катализаторы — вещества, которые ускоряют химические реакции, но не становятся частью готового продукта.

Например, катализаторы в автомобилях превращают токсичные вещества из выхлопных газов в безвредные молекулы. Катализаторы есть даже в нашем теле: это более 5000 разных ферментов, которые играют важнейшую роль во всех процессах жизнедеятельности, направляя и регулируя обмен веществ в организме.

Долгое время основными инструментами химиков при конструировании молекул были два типа катализаторов: металлы и ферменты. Но в 2000 году немецкий ученый Беньямин Лист и уроженец Великобритании Дэвид Макмиллан, работавший в Калифорнийском университете в Беркли, разработали третий тип катализа. Одновременно и независимо друг от друга они опробовали новый метод — асимметричный органокатализ. У него есть одна главная особенность: молекулу можно сконструировать в пространстве так, как нужно, а не так, как получится.

Нобелевский комитет сравнивает с каменным веком тот период, когда химикам не удавалось позаимствовать у природы ее искусство правильно закручивать молекулы — условно говоря, в левую или правую сторону. И подчеркивает, что порой именно это имеет решающее значение и отражается на свойствах полученного продукта.

Если вам кажется, что этот параметр не существенен, то стоит оглянуться на ужасающий исторический пример. До тех пор, пока химики не смогли провести асимметричный катализ, многие фармацевтические препараты содержали оба зеркальных отражения молекулы — одна из них была активной, в то время как другая иногда могла оказывать нежелательные эффекты. Катастрофическим последствием этого был скандал с талидомидом в 1960-х годах, когда одно зеркальное отражение фармацевтического препарата талидомида вызвало серьезные деформации у тысяч развивающихся человеческих эмбрионов. По разным оценкам, от 8000 до 12 000 детей родились с врожденными уродствами из-за того, что матери принимали препараты талидомида как снотворное во время беременности. Органокатализ позволяет не допустить повторения подобных случаев.

За 20 лет существования органокатализ нашел множество применений — этот период Нобелевский комитет сравнивают с золотой лихорадкой. Беньямин Лист и Дэвид Макмиллан показали, что органические катализаторы могут использоваться для запуска множества химических реакций. «Используя эти реакции, исследователи теперь могут более эффективно создавать что угодно, от новых фармацевтических препаратов до молекул, которые способны улавливать свет в солнечных элементах. Таким образом, органокатализаторы приносят большую пользу человечеству», — говорится о лауреатах в официальном пресс-релизе. Преимуществами органических катализаторов стали их дешевизна в производстве и безвредность для окружающей среды, за счет каскадной реакции удалось значительно сократить отходы в химическом производстве.

Одним из примеров того, как органокатализ привел к более эффективным молекулярным конструкциям, является синтез естественной и поразительно сложной молекулы стрихнина. 200 лет назад этот токсичный алкалоид был впервые выделен из семян чилибухи, или рвотного ореха, как еще называют это тропическое дерево. С тех пор для химиков стрихнин был подобен кубику Рубика: они стремились синтезировать это ядовитое вещество за как можно меньшее количество шагов, но это не удавалось более полувека. Когда стрихнин был впервые синтезирован в 1952 году, для его получения потребовалось 29 различных химических реакций, и при этом лишь 0,0009% исходного материала образовало стрихнин, остальное было потрачено впустую. Зато в 2011 году, благодаря органокатализу, для получения стрихнина понадобилось всего два этапа, и в целом процесс производства оказался в 7000 раз эффективнее.

Почему это важно?

Имена лауреатов Нобелевской премии по химии стали известны сегодня во время прямой трансляции на канале «Наука». Собеседники Алексея Семихатова прокомментировали это событие в режиме реального времени.

«На мой взгляд, неожиданная тема, которую мы не затронули, когда делали прогнозы, — отметила доктор химических наук, заместитель декана химического факультета МГУ по научной работе, профессор Мария Зверева. — Замечательно то, что поддержана чистая химия! Речь идет о классической органической химии и о катализе. В истории Нобелевской премии за катализ химических реакций присуждалось уже несколько премий: в частности, за открытие ферментов как катализатора. А здесь речь идет о вполне специализированной реакции — получении асимметрии в пространстве, и это здорово!»

Большинство вещей с использованием синтетических материалов сделаны с использованием катализаторов. И это одна из самых масштабных областей, в том числе экономики, подчеркнула Мария Зверева. По информации Нобелевского комитета, 35% всего мирового ВВП в той или иной степени связано с химическим катализом.

Премия была вручена «за развитие асимметричного органокатализа», и эту формулировку довольно сложно понять неспециалисту. В эфире трансляции вручения премии на канале «Наука» суть номинации доступно разъяснила доктор химических наук, ведущий научный сотрудник кафедры неорганической химии факультета химии МГУ Валентина Уточникова.

«Важность этой работы заключается не только в том, что катализаторов много не бывает, — подчеркнула эксперт. — Те катализаторы, за которые дана эта Нобелевская премия, — это очень особенные катализаторы»

В химии есть такое понятие, как «изомерия». Это когда два соединения имеют один и тот же состав, но по-разному устроены в пространстве. Изомерия бывает обычная, когда один атом переставили из одной позиции в другую, а бывает так называемая пространственная изомерия. «Это как правая и левая рука — они вроде бы одинаковые, но вы не сможете наложить одну на другую, они представляют собой зеркальное отражение друг друга», — добавила Уточникова.

Когда создаются зеркальные молекулы, они очень похожи — это одни и те же атомы, и ведут они себя одинаково, поэтому классическими методами химии отличить их друг от друга практически невозможно. «Очень часто, когда мы проводим химическую реакцию, то получаем смесь 50 на 50 тех и других молекул. Потому что химия в пробирке не разделяет практически никогда сама по себе эти пространственные изомеры, — отметила Валентина Уточникова

— Почему это так важно? Потому что их разделяет как раз-таки наш организм. И важность этих пространственных изомеров возникла именно тогда, когда оказалось, что в организме, например, работают только левые аминокислоты, а не правые

И таких примеров достаточно много».

С биологической точки зрения для нас важно, в какую сторону закручиваются молекулы, но методами обычной химии заставить реакцию идти в нужную сторону практически невозможно. «И та работа, которая была сегодня отмечена, как раз посвящена катализаторам, которые в пробирке заставляют реакцию течь именно в сторону образования преимущественно одного из стереоизомеров

Это то, что вообразить практически невозможно», — рассказала Валентина Уточникова.

Отметим, что накануне Нобелевской премии эксперты пытались угадать, кто станет лауреатом, но никакие прогнозы не сбылись и номинация по химии стала для многих сюрпризом.

Ножницы из бактерий

«Генетические ножницы» не созданы человеком с нуля — они подсмотрены в природе. CRISPR-системы изучаются порядка 20 лет — это часть очень необычно работающего иммунитета бактерий. Поскольку бактерии — это целые клетки, они могут также болеть вирусами, как и мы, клетки нашего организма. 

Такие вирусы называются бактериофагами, а вот «лечатся» — вернее, приобретают иммунитет, — бактерии очень необычно. Они «запоминают врага» внутри себя. Короткие фрагменты ДНК бактериофага (длиной 30 пар нуклеотидов) встраиваются в специальный участок бактериальной хромосомы (это и есть CRISPR-локус). Клетки с модифицированным таким образом геномом (и их «дети» — геном наследуем) становятся устойчивыми к повторному заражению бактериофагом. Впоследствии бактерия «сверяет» геномы подбирающихся к ней вирусов с тем, что есть в ее «базе данных» и при совпадении носитель опознанной ДНК уничтожается. 

Нобелевская премия по химии — зачем нужна криоэлектронная микроскопия

Этот механизм очень интересен с точки зрения фундаментальной науки, однако среди его применений еще 10 лет назад рассматривался только мир бактерий — как бы получше убивать ненужных и защищать нужных микробов. Гениальной была идея увидеть в этом явлении не объект изучения, а потенциальный метод — ведь бактерия умудряется очень точно разрезать свой геном, вставить в него участок, а затем сшить.

Именно так посмотрели на вопрос Дудна и Шарпантье. Они собрали систему из ферментов, которые точно прицеливаются в определенную точки ДНК и разрезают ее. Так можно избирательно удалять участок генома или заменять его на нужный вам. Этот метод — CRISPR/Cas9 — не первый метод генетической модификации, но революционный. Старые методы не позволяли добиться точности «прицеливания» и были дорогие и сложные. 

А вот генетические ножницы оказались очень точны и доступны. Теперь с их помощью в лабораториях создают модели для исследований лекарств, ученые в сфере сельского хозяйства экспериментируют с новыми сельхозкультурами, а медики — пытаются разработать надежные терапии генетических заболеваний. Это последнее применение, конечно, самое известное и спорное (хотя далеко не самое массовое, как исследовательский инструмент CRISPR/Cas9 куда популярнее). 

Хотя китайский ученый Хэ Цзянькуй и обеспечил два года назад появление на свет двух ГМ-детей, устойчивых к ВИЧ, эта работа не встретила понимания и в научном сообществе, ни в обществе. Вкратце проблема в следующем: что годится для лабораторных исследований, далеко не всегда годится для больниц и жизни. 

Ученым-химикам предстоит доработать метод до 100-процентной надежности, а обществу вместе с учеными-этиками и философами — понять, готовы ли мы к нему и на каких условиях

Конечно, редактирование генома человека не остановить, но его правила и нормы пишутся у нас на глазах, и сегодняшние лауреаты неизменно призывают к осторожности и широкому общественному диалогу в этих вопросах

Обозначение лауреатов

Диплом, сопровождающий Нобелевскую премию по химии 1918 года, присужденную Фрицу Габеру в 1920 году. Фотография сделана в Музее естественной истории Вроцлавского университета .

Согласно завещанию Альфреда Нобеля , премия должна быть присуждена «наиболее важному открытию или усовершенствованию в химии». Нобель хотел, чтобы он был присужден Шведской королевской академией наук как премию по физике

Академия делегирует изучение кандидатур Нобелевскому комитету , который зависит от Нобелевского фонда , определяя специфику каждой из присуждаемых ветвей. Есть пять членов комитета. Они назначаются совместно из числа членов Королевской академии сроком на три года. Они полагаются на различных авторитетных лиц при назначении своих должностей: признанных химиков, кружков выдающихся университетских профессоров, ассоциаций исследователей, бывших лауреатов премий, директоров крупных национальных или международных научно-исследовательских центров и т. Д. Членов комитета направляют осенью в возвращаются для выбора победителя на следующий год. Запрещено каждому из приглашенных голосовать за себя. Таким образом, несколько сотен ежегодных предложений, обязательно аргументированных и подробных, передаются в комитет, который изучает их надежность, легитимность и достоверность. Комитет хранит только около пятидесяти заявок, поданных весной другим ученым, которые должны подписаться на несколько рекомендаций. Окончательный список, составленный Нобелевским комитетом, включает пять имен или групп имен, связанных с конкретным исследованием. Выборы победителей проводятся в октябре большинством голосов. В голосовании участвуют все члены Королевской академии. Личность получателя (ов) раскрывается во время официальной пресс-конференции. Номинации и рамки обсуждения обычно держатся в секрете в течение 50 лет, прежде чем будут открыты архивы Нобелевского фонда. Члены жюри обязаны соблюдать указание завещания Нобеля: «зарекомендовало себя со временем» для присуждения премии. Между открытием ученого и его назначением в качестве получателя обычно должен пройти минимальный период в двадцать лет. Этот порядок является спорным, так как не все личности в этой области выживают в заданный интервал. Грандиозные ученые, чья работа полностью изменила подход к дисциплине, не были награждены, премия не может быть присуждена посмертно.

Получение Нобелевской премии в военные годы

Во времена Третьего рейха получение премии немецкими учеными было запрещено. Этот запрет начался с того, что премию не смог получить пацифист и антифашист Карл фон Осецкий. Видя, что усиление милитаризма в Германии скоро приведет к войне, он решает организовать «Германское общество мира». Получение награды Осецким поддерживали многие из тех, кому пришлось эмигрировать из Германии, в их числе — писатель Томас Манн, Бертран Рассел, Альберт Эйнштейн. Присуждение Нобелевской премии фон Осецкому вызвало яростную реакцию у Гитлера. Ему так и не дали получить награду, продержав его под надзором полиции до самой смерти в 1938 году.