Сбылись ли пророчества?
Имена лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине стали известны сегодня во время прямой трансляции на канале «Наука». Собеседник Алексея Семихатова — кандидат физико-математических наук, старший научный сотрудник Института биоорганической химии РАН, сооснователь и главный редактор проекта «Биомолекула» Антон Чугунов — прокомментировал это событие в режиме реального времени.
«Мне очень приятно услышать эти результаты, — сказал эксперт, — потому что я знаком с этими рецепторами, работаю с ними, изучаю. Интересно, что Clarivate Analytics (компания, которая ежегодно пытается предсказывать результаты Нобелевской премии, составляя список самых цитируемых ученых. — Прим. ред.) хотя и не угадала в очередной раз, но все-таки первый кандидат тоже был рецепторный
Стало быть, вопрос рецепторов привлекает довольно большое внимание»
Чугунов отметил, что и другой эксперт, мнение которого мы публиковали недавно в обзоре «Кто получит Нобелевскую премию — 2021?», тоже почти угадал — правда, он говорил о практическом применении открытых рецепторов. «В материале сайта канала «Наука» я увидел, что научный журналист Алексей Паевский высказал одно из предположений о том, что Нобелевскую премию должны дать за оптогенетику. И как раз с рецептором ТRP, который открыл Джулиус, связана другая область, которую разрабатывают в нашем институте, — она называется «термогенетика». Ее разрабатывает Всеволод Белоусов (я уверен, что ему сегодня много раз позвонят), он работает с этим самым рецептором ТRP: встраивает его в те нейроны, в которых его нет. Зачем? Чтобы можно было их активировать температурой, в том числе с медицинскими целями.
Есть способы нагревать очень прицельно отдельные участки внутри тела — микроволнами, или ультразвуком, или еще чем-нибудь. И тогда можно заставить работать некоторые нейронные контуры, которые функционируют не так, как нужно. В перспективе это поможет в лечении разных неврологических заболеваний, до которых сейчас не добраться. Потому что, чтобы до них добраться, надо что-то сделать с нейронами, которые у нас спрятаны где-то в мозгах или глубоко внутри тела. При помощи генетических технологий можно эти рецепторы доставить в эти нейроны, а при помощи физических технологий заставить их работать так и тогда, как нам нужно, и разработать новый протокол лечения. Так что фундаментальные изучения рецепторов обязательно находят или найдут в будущем практические применения».
Чугунов отметил, что изучение рецепторов, представляющих собой в большинстве случаев мембранный белок, стало возможным только в новейшее время — в связи с развитием технологий. «Мы существа многоклеточные, у нас 100 трлн клеток (грубо говоря), и в каждой клетке есть обязательно мембрана, то есть это то, куда она заключена, — объяснил эксперт. — В этой мембране находятся рецепторы, которые отвечают за все межклеточные коммуникации. В том числе за все чувства, которые у нас есть. Размеры белка очень маленькие — это 5–10 нанометров, его невозможно увидеть глазом и даже в микроскоп. В микроскоп мы можем увидеть 200 нанометров в лучшем случае, а молекула — в 10–20 раз меньше.
Поэтому, чтобы его изучать, потребовались очень сложные современные технологии, которые появились только в последние несколько десятков лет: это и рентгеноструктурный анализ, и ядерный магнитный резонанс, и криоэлектронная микроскопия… Все эти методики позволили изучить эти рецепторы, и благодаря им в том числе были сделаны эти достижения, которые сегодня отметил Нобелевский комитет. Также понадобилось компьютерное моделирование — пусть оно не изучает молекулы напрямую, но зато позволяет моделировать то, что не будет доступно экспериментальным методом, скорее всего, никогда».
Напоминаем, что завтра состоится объявление лауреатов по физике. Смотрите прямую трансляцию на канале «Наука» в 12:25!
Нобелевская премия по физиологии и медицине за 1999 г.
Нобелевская премия по физиологии и медицине за 1999 г.
А.Я. Мишина
Масло
и вода не смешиваются. Как же белки – насыщенные водой гидрофильные молекулы –
проникают через внутриклеточные липидные мембраны, которые, по сути, являются
масляными барьерами, делящими клетку на отсеки? Этот вопрос побудил биохимика
Гюнтера Блобеля начать исследования, за которые в 1999 г. он был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине.
Первый
шаг к пониманию того, как белки проходят через мембраны, был сделан им в 1971 г., когда Блобель работал в лаборатории Джоржа Палада в Рокфеллеровском университете. Блобель и
его коллега Дэвид Сабатини выделили небольшой фрагмент молекулы белка – они
назвали его «пептидный сигнал», – который мог проникать через липидный слой
мембраны.
За
последующие три десятилетия, исследуя процесс переноса (транслокации) белков в
клетках, Блобель расширил гипотезу сигнального пептида, выяснив, что он служит
как бы почтовым индексом, направляющим новые белки к местам, где они должны
находиться.
Этот
процесс оказался универсальным: сходным образом он осуществляется в клетках
растений, дрожжей и животных, включая человека.
Многие
тяжелые заболевания – такие, например, как муковисцидоз, наследственная
гиперхолистеринемия (повышенный уровень холестерина в крови) – обусловлены
неправильной работой системы, управляющей перемещением белков в клетке.
Результаты, полученные Блобелем, проложили путь к пониманию того, как эти
нарушения можно было бы устранить, т.е. лечить соответствующие заболевания.
В
клетке белкам приходится проходить через мембраны во многих местах. Белки
синтезируются на рибосоме (1), и если они предназначены для секреции, сразу
попадают в эндоплазматическую сеть (ЭПР). Для этого рибосома должна подойти к
мембране эндоплазматической сети. В этом ей помогают короткие
последовательности аминокислот в полипептидной цепи синтезируемых белков, называемые
сигнальными пептидами. Сигнальные пептиды связываются с распознающими сигнал
частицами (SRP), которые в свою очередь связываются с SRP-рецепторами, находящимися
на поверхности мембраны эндоплазматического ретикулума. Как только белки проходят
через мембрану ЭПР, сигнальные пептиды от них отщепляются. Сами белки
заключаются в мембранные пузырьки – везикулы, которые, пройдя через аппарат
Гольджи, сливаются с клеточной плазматической мембраной и высвобождают свое
содержимое в окружающую среду.
Белки,
которые должны оставаться в клеточной мембране, например рецепторы, принимающие
биохимические сигналы от других клеток, перемещаются в клетке сходным образом (2).
Такие белки, называемые трансмембранными, помимо сигнальных пептидов имеют
«пептиды остановки переноса», выполняющие функцию якоря белка в мембране. Когда
везикулы подходят к плазматической мембране и сливаются с ней, заключенные в
них белки становятся неотъемлемой частью этой мембраны.
Сигнальные
пептиды в жизнедеятельности клетки играют такую же роль, как почтовые индексы в
нашей повседневной жизни. Так, белки, предназначенные для работы в клеточном
ядре (3), имеют сигнальные пептиды, которые позволяют им безошибочно находить
специализированные структуры, называемые комплексами ядерной поры, и
связываться с ними. Наконец, белки, обеспечивающие функционирование
разнообразных внутриклеточных органелл, таких, например, как энергетические
фабрики клетки – митохондрии (4) или лизосомы, имеют сигнальные пептиды еще
одного типа, также обеспечивающие безошибочную доставку их по соответствующему
внутриклеточному адресу.
Перевод
с английского
Список литературы
Для
подготовки данной работы были использованы материалы с сайта
Клеточные войны
Среди традиционных способов лечения рака наиболее распространены химио- и лучевая терапии. Однако существует и «естественные» методы лечения злокачественных образований, в том числе иммунотерапия. Одно из её перспективных направлений занимается использованием ингибиторов «контрольных точек иммунитета», расположенных на поверхности лимфоцитов (клеток иммунной системы).
Дело в том, что активация «контрольных точек иммунитета» подавляет развитие иммунного ответа. Такой «контрольной точкой» является, в частности, белок CTLA4, изучением которого Эллисон занимался на протяжении многих лет.
Также по теме
«Неизлечимые болезни можно победить»: как открытия нобелевского лауреата Джеймса Уотсона изменили медицину
90 лет назад родился биолог Джеймс Уотсон, один из первооткрывателей структуры молекулы ДНК. В 1962 году он удостоился Нобелевской…
Клетки опухоли научились использовать CTLA4, чтобы избежать атаки иммунной системы. Они вырабатывают большое количество активаторов белка, которые распознают «контрольные точки» и таким образом подавляют иммунитет. Ингибиторы, которые предложил использовать учёный, блокируют эти активаторы и не дают опухолевым клеткам избежать иммунной реакции. Итогом исследования учёного стала разработка препаратов, ингибирующих «контрольные точки».
Тасуку Хондзё исследовал аналогичный белок иммунных клеток (PD1) и выяснил, что он работает как тормоз, не давая опухоли развиваться. Это открытие также возможно использовать при лечении рака.
От наших чувств к рецепторам
Когда мы идем босиком по росе, то ощущаем одновременно тепло солнца, дыхание ветра, чувствуем текстуру травы, ее температуру и влажность. Когда залезаем в ванную с температурой выше 43 °C, то тут же выскакиваем из воды — горячо! От леденца с ментолом во рту становится холодно, а еда с перцем всегда согревает. Почему так происходит? Каким образом наш организм реагирует на окружающую среду? Это одна из великих загадок, с которой сталкивается человечество, отмечается в пресс-релизе Нобелевского комитета.
Дэвид Джулиус и Ардем Патапутян проводили свои исследования в США независимо друг от друга и ответ искали в области молекулярной биологии. Джулиус из Калифорнийского университета сосредоточился на реакции человеческих клеток на температуру и после продолжительных экспериментов с острым перцем чили (а точнее, веществом капсаицин) отыскал в мембране клеток человека своеобразный «датчик тепла» — рецептор TRPV1, особый чувствительный белок, который похожим образом реагирует на повышенную температуру и жгучий вкус. В опытах было установлено, что мыши-мутанты с дефицитом TRPV1 меньше реагируют на горячее и, кроме того, у них снижена способность воспринимать боль, вызванную воспалениями и онкологическими болезнями.
Дэвид Джулиус посвятил около 20 лет жизни изучению этих рецепторов: исследовал их механизмы, трехмерное устройство, определил 3D-структуру и указал на применение. Сегодня рецептор TRPV1 — один из самых знаменитых в этой области. Он сам и связанные с ним ионные каналы уже сегодня могут служить в медицине: они являются целями для разработки новых обезболивающих препаратов.
Другой нобелевский лауреат — уроженец Ливана армянского происхождения Ардем Патапутян, который много лет работает в Калифорнии в Институте Скриппса, — исследовал рецепторы осязания. Он и его команда провели долгие поиски и отсмотрели большой список генов-кандидатов, ответственных за механическое воздействие, прежде чем смогли идентифицировать единственный ген, чье подавление сделало клетки нечувствительными к прикосновениям. Так был открыт новый и совершенно неизвестный механочувствительный ионный канал, получивший название Piezo1 (от греческого слова, обозначающего давление). Благодаря сходству с Piezo1 был открыт второй ген, названный Piezo2.
Позже выяснилось, что Piezo2 играет также ключевую роль в критически важном восприятии положения и движения тела. Оба открытых канала Piezo регулируют такие важные физиологические процессы, как артериальное давление, дыхание и контроль мочевого пузыря
Впоследствии независимо друг от друга Дэвид Джулиус и Ардем Патапутян использовали ментол для идентификации TRPM8 — рецептора, который, как было доказано, активируется холодом. Проще говоря, они нашли ответ на вопрос, почему мятные конфетки имеют прохладный вкус.
В целом революционные открытия рецепторов TRPV1, TRPM8 и каналов Piezo позволили нам понять, как тепло, холод и механическая сила рождают нервные импульсы, через которые человек имеет возможность воспринимать окружающий мир и адаптироваться к нему. Эти знания станут фундаментом для разработки новых методов лечения широкого спектра заболеваний. В том числе это может помочь людям с редкой мутацией, которые не ощущают боль и не реагируют на температуру.
Победу Дэвида Джулиуса и Ардема Патапутяна можно было предугадать, так как в 2020 году они получили еще одну авторитетную награду — премию Кавли, которую часто называют «преднобелевской премией».
