Дилатационная кардиомиопатия: генетические и молекулярные аспекты развития заболевания

Теории возникновения митохондриальной ДНК

Согласно эндосимбиотической теории, митохондриальная ДНК произошла от кольцевых молекул ДНК бактерий и поэтому имеет иное происхождение, чем ядерный геном. Сейчас преобладает точка зрения, согласно которой митохондрии имеют монофилетическое происхождение, то есть были приобретены предками эукариот лишь однажды.

На основании сходства в последовательностях нуклеотидов ДНК ближайшими родственниками митохондрий среди ныне живущих прокариот считают альфа-протеобактерий (в частности, выдвигалась гипотеза, что к митохондриям близки риккетсии). Сравнительный анализ геномов митохондрий показывает, что в ходе эволюции происходило постепенное перемещение генов предков современных митохондрий в ядро клетки. Необъяснимыми с эволюционной точки зрения остаются некоторые особенности митохондриальной ДНК (например, довольно большое число интронов, нетрадиционное использование триплетов и другие). Ввиду ограниченного размера митохондриального генома бо́льшая часть митохондриальных белков кодируется в ядре. При этом бо́льшая часть митохондриальных тРНК кодируются митохондриальным геномом.

Структура и разнообразие генома

У всех организмов существует шесть основных типов геномов, обнаруженных в митохондриальных геномах, которые классифицируются по их структуре (т. Е. Круговой или линейной), размеру, наличию интронов или плазмидоподобных структур , а также тому, является ли генетический материал единственной молекулой или набором гомогенных или однородных структур. гетерогенные молекулы.

У многих одноклеточных организмов (например, ресничек Tetrahymena и зеленой водоросли Chlamydomonas reinhardtii ), а в редких случаях также и у многоклеточных организмов (например, у некоторых видов Cnidaria ) мтДНК обнаруживается как линейно организованная ДНК . Большинство этих линейных мтДНК обладают теломеразно- независимыми теломерами (т. Е. Концами линейной ДНК ) с различными способами репликации, что сделало их интересными объектами исследования, поскольку многие из этих одноклеточных организмов с линейной мтДНК являются известными патогенами .

Животные

У большинства животных, особенно у двустворчатых, митохондриальный геном кольцевой формы. Однако клады Medusozoa и calcarea имеют виды с линейными митохондриальными хромосомами.

Что касается пар оснований, у анемона Isarachnanthus nocturnus самый большой митохондриальный геном среди всех животных — 80 923 п.н.

В феврале 2020 года был обнаружен связанный с медузой паразит — Henneguya salminicola , у которого отсутствует митохондриальный геном, но сохраняются структуры, которые считаются связанными с митохондриями органеллами. Более того, гены ядерной ДНК, участвующие в аэробном дыхании и репликации и транскрипции митохондриальной ДНК, либо отсутствовали, либо присутствовали только в виде псевдогенов. Это первый многоклеточный организм, у которого отсутствует аэробное дыхание и который полностью свободен от кислородной зависимости.

Растения и грибы

Есть три разных типа митохондриального генома растений и грибов. Первый тип — это кольцевой геном, который имеет интроны (тип 2) и может иметь длину от 19 до 1000 т.п.н. Второй тип генома представляет собой кольцевой геном (около 20–1000 т.п.н.), который также имеет плазмидоподобную структуру (1 т.п.н.) (тип 3). Последний тип генома, который можно найти у растений и грибов, — это линейный геном, состоящий из гомогенных молекул ДНК (тип 5).

Между грибами и растениями существуют большие различия в содержании и размере генов мтДНК, хотя, по-видимому, существует основная подгруппа генов, которые присутствуют во всех эукариотах (за исключением тех немногих, у которых вообще нет митохондрий). Некоторые виды растений имеют огромные митохондриальные геномы с мтДНК Silene conica, содержащей до 11 300 000 пар оснований. Удивительно, но даже эти огромные мтДНК содержат такое же количество и типы генов, что и родственные растения с гораздо меньшими мтДНК. Геном митохондрии огурца ( Cucumis sativus ) состоит из трех кольцевых хромосом (длиной 1556, 84 и 45 килобаз), которые полностью или в значительной степени автономны в отношении их репликации .

Протисты

Протисты содержат самые разнообразные митохондриальные геномы, пять различных типов встречаются в этом царстве. Тип 2, тип 3 и тип 5, упомянутые в геномах растений и грибов, также существуют у некоторых протистов, как и два уникальных типа генома. Один из этих уникальных типов представляет собой гетерогенный набор кольцевых молекул ДНК (тип 4), а другой — гетерогенный набор линейных молекул (тип 6). Типы генома 4 и 6 имеют размер от 1 до 200 т.п.н.

Наименьшее митохондриальный геном секвенировали на сегодняшний день является 5967 п.о. мтДНК паразит Plasmodium фальципарум .

Перенос эндосимбиотических генов, процесс, посредством которого гены, закодированные в митохондриальном геноме, переносятся в основной геном клетки, вероятно, объясняет, почему более сложные организмы, такие как люди, имеют меньшие митохондриальные геномы, чем более простые организмы, такие как протисты.

Использование в криминалистике

В отличие от ядерной ДНК, которая наследуется от обоих родителей и в которой гены перестраиваются в процессе рекомбинации , обычно не происходит изменений мтДНК от родителя к потомству. Хотя мтДНК также рекомбинирует, она делает это с собственными копиями в одной и той же митохондрии. Из-за этого, а также из-за того, что частота мутаций мтДНК животных выше, чем у ядерной ДНК, мтДНК является мощным инструментом для отслеживания происхождения от женщин ( матрилинейность ) и использовалась в этой роли для отслеживания происхождения многих видов на протяжении сотен поколений. .

Высокая скорость мутаций (у животных) делает мтДНК полезной для оценки генетических взаимоотношений индивидов или групп внутри одного вида, а также для идентификации и количественной оценки филогении (эволюционные взаимоотношения; см. Филогенетика ) между различными видами. Для этого биологи определяют и затем сравнивают последовательности мтДНК у разных людей или видов. Данные сравнений используются для построения сети взаимосвязей между последовательностями, которая обеспечивает оценку взаимосвязей между индивидуумами или видами, от которых были взяты мтДНК. мтДНК может использоваться для оценки взаимоотношений как между близкородственными, так и отдаленно родственными видами. Из-за высокой частоты мутаций мтДНК у животных 3-е положения кодонов меняются относительно быстро и, таким образом, предоставляют информацию о генетических расстояниях между близкородственными особями или видами. С другой стороны, скорость замены mt-белков очень низкая, поэтому аминокислотные изменения накапливаются медленно (с соответствующими медленными изменениями в положениях 1-го и 2-го кодона), и, таким образом, они предоставляют информацию о генетических расстояниях отдаленно родственных видов. Таким образом, статистические модели, которые рассматривают частоту замен между положениями кодонов отдельно, могут использоваться для одновременной оценки филогении, которые содержат как близкородственные, так и отдаленные виды.

Митохондриальная ДНК впервые была допущена к доказательствам в зале суда США в 1996 году во время дела штата Теннесси против Пола Уэра .

В 1998 году в суде Соединенных Штатов по делу Содружество Пенсильвании против Патрисии Линн Роррер митохондриальная ДНК была впервые допущена к доказательствам в штате Пенсильвания. Это дело было показано в 55-й серии 5-го сезона криминальной драмы « Судебная экспертиза» (5-й сезон) .

Митохондриальная ДНК была впервые допущена к доказательствам в Калифорнии , США, в ходе успешного судебного преследования Дэвида Вестерфилда за похищение и убийство 7-летней Даниэль ван Дам в 2002 году в Сан-Диего : она использовалась для идентификации как человека, так и собаки. Это было первое испытание в США, в котором была допущена собачья ДНК.

Останки короля Ричарда III , умершего в 1485 году, были идентифицированы путем сравнения его мтДНК с мтДНК двух матрилинейных потомков его сестры, которые были живы в 2013 году, через 527 лет после его смерти.

Формы и число молекул митохондриальной ДНК

Файл:Electron microscopy reveals mitochondrial DNA in discrete foci.jpg

Электронная микроскопия демонстрирует определённую локализацию мтДНК в митохондриях человека. Разрешение 200 нм. (A) Сечение через цитоплазму после окрашивания мтДНК частичками золота. (B) Цитоплазма после экстракции; мтДНК, связанные с частичками золота, остались на месте. Из статьи Iborra et al., 2004.

У большинства изученных организмов митохондрии содержат только кольцевые молекулы ДНК, у некоторых растений одновременно присутствуют и кольцевые, и линейные молекулы, а у ряда протистов (например, инфузорий) имеются только линейные молекулы.

Митохондрии млекопитающих обычно содержат от двух до десяти идентичных копий кольцевых молекул ДНК.

У растений каждая митохондрия содержит несколько молекул ДНК разного размера, которые способны к рекомбинации.

У протистов из отряда кинетопластид (например, у трипаносом) в особом участке митохондрии (кинетопласте) содержится два типа молекул ДНК — идентичные макси-кольца (20-50 штук) длиной около 21 т.п.о. и мини-кольца (20 000 — 55 000 штук, около 300 разновидностей, средняя длина около 1000 п.о.). Все кольца соединены в единую сеть (катенаны), которая разрушается и восстанавливается при каждом цикле репликации. Макси-кольца гомологичны митохондриальной ДНК других организмов. Каждое мини-кольцо содержит четыре сходных консервативных участка и четыре уникальных гипервариабельных участка. В мини-кольцах закодированы короткие молекулы направляющих РНК (guideRNA), которые осуществляют редактирование РНК, транскрибируемых с генов макси-колец.

Устойчивость митохондриальной ДНК

Митохондриальная ДНК особенно чувствительна к активным формам кислорода, генерируемым дыхательной цепью, в связи с непосредственной их близостью. Хотя митохондриальная ДНК связана с белками, их защитная роль менее выражена, чем в случае ядерной ДНК. Мутации в ДНК митохондрий могут вызывать передаваемые по материнской линии наследственные заболевания. Также имеются данные, указывающие на возможный вклад мутаций митохондриальной ДНК в процесс старения и развитие возрастных патологий. У человека митохондриальная ДНК обычно присутствует в количестве 100—10000 копий на клетку (сперматозоиды и яйцеклетки являются исключением). С множественностью митохондриальных геномов связаны особенности проявления митохондриальных болезней — обычно позднее их начало и очень изменчивые симптомы.

Базы данных митохондриальных последовательностей

Было создано несколько специализированных баз данных для сбора последовательностей митохондриального генома и другой информации. Хотя большинство из них сосредоточено на данных о последовательностях, некоторые из них включают филогенетическую или функциональную информацию.

• AmtDB: база данных древних митохондриальных геномов человека.
• InterMitoBase : аннотированная база данных и платформа для анализа белок-белковых взаимодействий митохондрий человека. (очевидно, последний раз обновлялся в 2010 году, но все еще доступен)
• MitoBreak : база данных точек разрыва митохондриальной ДНК.
• MitoFish и MitoAnnotator : база данных митохондриального генома рыб. См. Также Cawthorn et al.
• Mitome: база данных для сравнительной митохондриальной геномики у многоклеточных животных (больше не доступно)
• MitoRes: ресурс ядерно-кодируемых митохондриальных генов и их продуктов в метазоа (по-видимому, больше не обновляется)
• MitoSatPlant : База данных митохондриальных микроспутников viridiplantae.
• MitoZoa 2.0: база данных для сравнительного и эволюционного анализа митохондриальных геномов Metazoa. (больше недоступно)

Примечания

1. Джинкс Д., Нехромосомная наследственность, пер. с англ., М., 1966; Сэджер Р., Гены вне хромосом, в кн.: Молекулы и клетки, пер. с англ., М., 1966.
2. Nass, M.M. & Nass, S. (1963 at the Wenner-Gren Institute for Experimental Biology, Stockholm University, Stockholm, Sweden): Intramitochondrial Fibers with DNA characteristics (PDF). In: J. Cell. Biol. Bd. 19, S. 593—629. PMID 14086138
3. Ellen Haslbrunner, Hans Tuppy and Gottfried Schatz (1964 at the Institut for Biochemistry at the Medical Faculty of the University of Vienna in Vienna, Австрия): «Deoxyribonucleic Acid Associated with Yeast Mitochondria» (PDF) Biochem. Biophys. Res. Commun. 15, 127—132.

4. Iborra FJ, Kimura H, Cook PR (2004). «The functional organization of mitochondrial genomes in human cells». BMC Biol. 2: 9. doi:10.1186/1741-7007-2-9. PMID 15157274.

5. Дымшиц Г. М. Сюрпризы митохондриального генома. Природа, 2002, N 6

6. Wiesner RJ, Ruegg JC, Morano I (1992). «Counting target molecules by exponential polymerase chain reaction, copy number of mitochondrial DNA in rat tissues». Biochim Biophys Acta. 183: 553–559. PMID 1550563.

7. doi:10.1016/j.exppara.2006.04.005

8. «Mitochondrial DNA and aging» (July 2004). Clinical Science 107 (4): 355–364. doi:10.1042/CS20040148. PMID 15279618.

9. Ченцов Ю. С. Общая цитология. — 3-е изд. — МГУ, 1995. — 384 с. — ISBN 5-211-03055-9. (см. ISBN )

10. Sutovsky, P., et. al (Nov. 25, 1999). «Ubiquitin tag for sperm mitochondria». Nature 402: 371–372. doi:10.1038/46466. PMID 10586873.
    Discussed in

11. Vilà C, Savolainen P, Maldonado JE, and Amorin IR (13 June 1997). «Multiple and Ancient Origins of the Domestic Dog». Science 276: 1687–1689. doi:10.1126/science.276.5319.1687. ISSN 0036-8075. PMID 9180076.

12. Hoeh WR, Blakley KH, Brown WM (1991). «Heteroplasmy suggests limited biparental inheritance of Mytilus mitochondrial DNA». Science 251: 1488–1490. doi:10.1126/science.1672472. PMID 1672472.

13. Penman, Danny (23 August ). «Mitochondria can be inherited from both parents». NewScientist.com. http://www.newscientist.com/article.ns?id=dn2716. Retrieved 2008-02-05.

14. Kondo R, Matsuura ET, Chigusa SI (1992). «Further observation of paternal transmission of Drosophila mitochondrial DNA by PCR selective amplification method». Genet. Res. 59 (2): 81–4. PMID 1628820.

15. Meusel MS, Moritz RF (1993). «Transfer of paternal mitochondrial DNA during fertilization of honeybee (Apis mellifera L.) eggs». Curr. Genet. 24 (6): 539–43. doi:10.1007/BF00351719. PMID 8299176.

16. Fontaine, KM, Cooley, JR, Simon, C (2007). «Evidence for paternal leakage in hybrid periodical cicadas (Hemiptera: Magicicada spp.)». PLoS One. 9: e892. doi:10.1371/journal.pone.0000892.

17. Gyllensten U, Wharton D, Josefsson A, Wilson AC (1991). «Paternal inheritance of mitochondrial DNA in mice». Nature 352 (6332): 255–7. doi:10.1038/352255a0. PMID 1857422.

18. Shitara H, Hayashi JI, Takahama S, Kaneda H, Yonekawa H (1998). «Maternal inheritance of mouse mtDNA in interspecific hybrids: segregation of the leaked paternal mtDNA followed by the prevention of subsequent paternal leakage». Genetics 148 (2): 851–7. PMID 9504930.

19. Zhao X, Li N, Guo W, et al (2004). «Further evidence for paternal inheritance of mitochondrial DNA in the sheep (Ovis aries)». Heredity 93 (4): 399–403. doi:10.1038/sj.hdy.6800516. PMID 15266295.

20. Steinborn R, Zakhartchenko V, Jelyazkov J, et al (1998). «Composition of parental mitochondrial DNA in cloned bovine embryos». FEBS Lett. 426 (3): 352–6. doi:10.1016/S0014-5793(98)00350-0. PMID 9600265.

21. Schwartz M, Vissing J (2002). «Paternal inheritance of mitochondrial DNA». N. Engl. J. Med. 347 (8): 576–80. doi:10.1056/NEJMoa020350. PMID 12192017.

22. ↑ Айала Ф. Д. Современная генетика. 1987.
23. http://chemistry.umeche.maine.edu/CHY431/MitoDNA.html
24. MW Gray, BF Lang, R Cedergren, GB Golding, C Lemieux, D Sankoff, M Turmel, N Brossard, E Delage, TG Littlejohn, I Plante, P Rioux, D Saint-Louis, Y Zhu and G Burger (1998). «Genome structure and gene content in protist mitochondrial DNAs». Nucleic Acids Research 26: 865-878.
    http://nar.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/26/4/865
25. en:Mitosome#cite note-Leon04-7

26. Дьяков Ю. Т., Шнырева А. В., Сергеев А. Ю. Введение в генетику грибов. — М.: изд. центр «Академия», 2005. — С. 52. — ISBN 5-7695-2174-0. (см. ISBN )

Источник

Считается, что ядерная и митохондриальная ДНК имеют отдельное эволюционное происхождение, при этом мтДНК происходит из кольцевых геномов бактерий, захваченных ранними предками современных эукариотических клеток. Эта теория называется эндосимбиотической теорией . В клетках современных организмов подавляющее большинство белков, присутствующих в митохондриях (насчитывающих около 1500 различных типов у млекопитающих ), кодируется ядерной ДНК , но считается, что гены некоторых, если не большинства, из них изначально имели имели бактериальное происхождение, с тех пор в процессе эволюции были перенесены в ядро эукариот .

Причины, по которым митохондрии сохранили некоторые гены, обсуждаются. Существование у некоторых видов митохондриальных органелл, лишенных генома, предполагает, что возможна полная потеря гена, а перенос митохондриальных генов в ядро ​​имеет несколько преимуществ. Сложность доставки удаленно продуцируемых гидрофобных белковых продуктов в митохондрии — одна из гипотез, объясняющих, почему некоторые гены сохраняются в мтДНК; колокализация для окислительно-восстановительной регуляции является другим, ссылаясь на желательность локального контроля над митохондриальными механизмами. Недавний анализ широкого спектра геномов мтДНК предполагает, что обе эти особенности могут определять сохранение митохондриальных генов.

Митохондриальная наследственность

Наследование по материнской линии

У большинства многоклеточных организмов митохондриальная ДНК наследуется по материнской линии. Яйцеклетка содержит на несколько порядков больше копий митохондриальной ДНК, чем сперматозоид. В сперматозоиде обычно не больше десятка митохондрий (у человека — одна спирально закрученная митохондрия), в небольших яйцеклетках морского ежа — несколько сотен тысяч, а в крупных ооцитах лягушки — десятки миллионов. Кроме того, обычно происходит деградация митохондрий сперматозоида после оплодотворения.

При половом размножении митохондрии, как правило, наследуются исключительно по материнской линии, митохондрии сперматозоида обычно разрушаются после оплодотворения. Кроме того, большая часть митохондрий сперматозоида находятся в основании жгутика, которое при оплодотворении иногда теряется. В 1999 году было обнаружено, что митохондрии сперматозоидов помечены убиквитином (белком-меткой, которая приводит к разрушению отцовских митохондрий в зиготе).

Так как митохондриальная ДНК не является высококонсервативной и имеет высокую скорость мутирования, она является хорошим объектом для изучения филогении (эволюционного родства) живых организмов. Для этого определяют последовательности митохондриальной ДНК у разных видов и сравнивают их при помощи специальных компьютерных программ и получают эволюционное древо для изученных видов. Исследование митохондриальных ДНК собак позволило проследить происхождение собак от диких волков. Исследование митохондриальной ДНК в популяциях человека позволило вычислить «митохондриальную Еву», гипотетическую прародительницу всех живущих в настоящее время людей.

Наследование по отцовской линии

Для некоторых видов показана передача митохондриальной ДНК по мужской линии, например, у мидий. Наследование митохондрий по отцовской линии также описано для некоторых насекомых, например, для дрозофилы,медоносных пчел и цикад.

Существуют также данные о митохондриальном наследовании по мужской линии у млекопитающих. Описаны случаи такого наследования для мышей, при этом митохондрии, полученные от самца, впоследствии отторгаются. Такое явление показано для овец и клонированного крупного рогатого скота. Также описан единственный случай, связанный с бесплодием у мужчины..

Репликация

Митохондриальная ДНК реплицируется гамма-комплексом ДНК-полимеразы, который состоит из каталитической ДНК-полимеразы 140 кДа, кодируемой геном POLG , и двух дополнительных субъединиц 55 кДа, кодируемых геном POLG2 . Реплисомный аппарат образован ДНК-полимеразой, TWINKLE и митохондриальными белками SSB . TWINKLE — это геликаза , которая разматывает короткие участки дцДНК в направлении от 5 ‘до 3’. Все эти полипептиды кодируются в ядерном геноме.

Во время эмбриогенеза репликация мтДНК строго подавляется от оплодотворенного ооцита до имплантационного эмбриона. Результирующее снижение количества копий мтДНК на клетку играет роль в «узком месте» митохондрий, используя межклеточную изменчивость для улучшения наследования повреждающих мутаций. По словам Джастина Сент-Джона и его коллег: «На стадии бластоцисты начало репликации мтДНК специфично для клеток трофэктодермы . Напротив, клетки внутренней клеточной массы ограничивают репликацию мтДНК до тех пор, пока они не получат сигналы для дифференцировки в определенные типы клеток «.

Митохондриальная ДНК человека с 37 генами на соответствующих H- и L-цепях.

Также в разделе