Заговор с целью нейродегенерации: бета-амилоид и тау-белок

Причины возникновения

Точные причины развития болезни Альцгеймера пока не выяснены. Доказано, что риск заболевания существенно возрастает:

• при наследственной предрасположенности (доказана связь заболевания с некоторыми генными мутациями);
• при острых и хронических нарушениях кровоснабжения головного мозга (инсульты, транзиторные ишемические атаки, атеросклероз, артериальная гипертензия и т.п.);
• на фоне перенесенных сотрясений или ушибов головного мозга;
• при доброкачественных и злокачественных опухолях мозга;
• у людей, страдающих депрессией, а также перенесших сильную психологическую травму;
• на фоне вредных привычек (курение, злоупотребление спиртными напитками), а также острых или хронических интоксикаций;
• при низкой интеллектуальной активности в течение жизни.

Возраст является одним из главных предрасполагающих факторов: чем старше человек, тем выше риск возникновения патологии. Кроме того, женщины болеют чаще мужчин.

Лечение болезни Альцгеймера

Лечение направлено на замедление прогрессирования патологии. Врачи используют препараты различных групп для улучшения работы центральной нервной системы и купирования основных симптомов:

• антихолинэстеразные препараты, направленные на улучшение памяти (донепезил, реминил и другие);
• мемантин, замедляющий прогрессирования дистрофии и уменьшающий выраженность симптомов (единственный препарат, одобренный ВОЗ для лечения болезни Альцгеймера);
• препараты для улучшения обмена веществ в клетках мозга (мексидол, винпоцетин, пентоксифилилн);
• ноотропы (церебролизин, актовегин) для стимуляции формирования дополнительных связей между нервными клетками;
• симптоматические средства: антидепрессанты, нейролептики, анксиолитики и т.п.

Экспертное мнение врача

Кельбялиев Эмил Загидинович

Заместитель главного врача, врач-невролог, иглорефлексотерапевт

Комбинация препаратов, их дозировка, кратность и срок приема подбирается врачом в индивидуальном порядке. Нередко лекарственная схема корректируется в процессе лечения для достижения оптимального результата при минимальном количестве побочных эффектов.

В качестве дополнения к медикаментозному лечению используются различные психотерапевтические методики. Они помогают снизить агрессию и тревожность, улучшить качество мышления и стимулировать память. Хороший эффект обеспечивают:

• арт-терапия: улучшает эмоциональное состояние больного, снижает уровень тревожности и депрессии, уменьшает агрессию;
• занятия в сенсорной комнате и сенсорная интеграция;
• терапия воспоминаниями (используется при тяжелой деменции, помогает настроить пациента на положительный лад).

Одновременно с терапией проводится обучение родственников правилам поведения с больным и ухода за ним. Для поддержания стабильного состояния пациента необходимо:

• организовать четкий и неизменный распорядок дня;
• стараться поддерживать самостоятельность и независимость человека;
• не обсуждать медицинские проблемы между собой в присутствии больного;
• поддерживать доброжелательную атмосферу в семье;
• избегать конфликтов и споров.

При необходимости члены семьи также работают с психологом, поскольку постоянное общение с пациентом требует значительного нервно-психического напряжения.

Эпидемиология

Существуют значительные различия в заболеваемости амилоидозом АА в разных странах. Причина этого явления – помимо переменной частоты заболеваний, приводящих к амилоидозу AA, — также в другой генетической предрасположенности (аллель SAA1). Амилоидоз АА чаще диагностируется в Европе, чем в США.

Эпидемиология амилоидоза АА окончательно не определена и основана на данных аутопсии. Подсчитано, что в западных странах заболеваемость колеблется от 0,5% до 21,4% и зависит от факторов риска окружающей среды и генетической предрасположенности. По данным из Испании, амилоидоз АА при биопсии почки обнаруживают у 4% больных, а в Италии – у 2,5%.

С учетом некоторых причин амилоидоза АА он обнаруживается:

• у 37% больных семейной средиземноморской лихорадкой;
• у 17% больных туберкулезом;
• у 7–29% больных ревматоидным артритом;
• у 7–21,4% больных анкилозирующим спондилитом.

Бытует мнение, что частота амилоидоза снижается (особенно в сравнительных финских исследованиях). Количество биопсий, выполняемых для поиска амилоидных отложений, также уменьшается. Поэтому неизвестно, имеем ли мы дело с реальным снижением частоты амилоидоза или снижением диагностической настороженности ревматологов (или клиническая картина стала менее типичной).

Более низкая заболеваемость амилоидозом в западных странах скорее всего связана с контролем над эпидемией туберкулеза и остеомиелита. Также способствует снижению вторичного амилоидоза раннее использование лекарств, модифицирующих заболевание.

Патофизиология

Существует более 25 различных белков, которые имеют тенденцию объединяться под влиянием других факторов. Это приводит к образованию волокон с характерной конфигурацией, состоящих из четырех-шести протофиламентов, скрученных друг вокруг друга.

Фибриллы амилоида A образуются из сывороточного амилоида A (SAA – сывороточный амилоид A). SAA – это белок острой фазы, входящий в состав липопротеинов высокой плотности (HDL), синтезируемый в печени под действием провоспалительных цитокинов (интерлейкин 1, интерлейкин 6, TNF). 

Средняя нормальная концентрация SAA в крови составляет 3 мг/л. Под влиянием инфекции она может повышаться до более 1000–2000 мг/л в течение 24–48 часов. При хронических воспалительных процессах концентрация постоянно повышается. В результате ферментативной деградации лизосомальной протеазой первые 76 из 104 аминокислот отделяются и образуется амилоидный белок А. Предполагается, что также участвуют в этой трансформации тучные клетки.

Амилоидные отложения также включают:

• амилоидный белок P
• протеогликаны, такие как гепарансульфат
• гликозаминогликаны
• компоненты дополнения
• и ApoE.

Риск развития болезни Альцгеймера

Если мало спать во взрослом возрасте, растёт риск развития болезни Альцгеймера. Читайте об этом у Мэтью Уокера, книга «Зачем мы спим».

Вот грубо и вкратце:

При болезни Альцгеймера в мозге человека образуются мелкие узелки из особого белка — амилоидного. Эти узелки разрушают связи между нейронами — чем больше узелков, тем больше нейронов теряют связь друг с другом.

Обычно болезнь Альцгеймера проявляется в возрасте 60+ и развивается постепенно: сначала страдает краткосрочная память, потом повреждения уходят всё глубже в прошлое. Человек перестаёт ориентироваться в датах, не может назвать месяц, год, время года. Нарушается сон, появляются галлюцинации, человек не узнает соседей и друзей. Он не ориентируется в квартире, не может запомнить, где туалет, где кухня. 

Спустя какое-то время становится сложно передвигаться: сначала походка становится медленной и шаркающей, а потом человек вообще перестаёт ходить, только лежит в постели. Пропадает речь, и человек уже не может сам о себе позаботиться.

Если сравнить мозг здорового человека и человека с болезнью Альцгеймера, то болезненный мозг как будто ссыхается.

Диагностика болезни

Перед постановкой диагноза врач изучает историю его болезни, беседует с родственниками, проводит собственные наблюдения. Для выявления характерных признаков болезни и исключения других заболеваний, имеющих схожую картину, применяются аппаратные методики, в том числе, компьютерная и магнитно-резонансная томография.

На ранних стадиях врачи для диагностики используются различные нейропсихологические тесты, поскольку неврологический осмотр, как правило, отклонений не выявляет. Поэтому исследование должно быть более обширным. При оценке состояния больного проводится беседа с его родственниками, поскольку сам пациент не способен заметить нарушений и больным себя не считает.

По результатам анализа крови выявляются причины деменции, которые не связаны с прогрессированием болезни Альцгеймера. Устранение их может способствовать тому, что симптомы заболевания будут устранены.

Сравнительно новыми способами диагностики заболевания являются методики, позволяющие наблюдать бета-амилоидные скопления в тканях головного мозга при помощи ПЭТ-сканера. О развитии заболевания также можно судить по количеству тау-белка или бета-амилоида в биологической жидкости из спинного мозга пациента.

Как правило, диагностика на ранних этапах болезни Альцгеймера проводится редко. Прежде всего, это связано с тем, что ни сам больной, ни его родственники не замечают отклонений от нормы и не обращаются за квалифицированной помощью. Диагноз ставится уже тогда, когда функциональные нарушения становятся слишком явными.

Как уже отмечалось выше, пациенты, в конечном итоге, погибают не от самой болезни Альцгеймера, а от сопутствующих заболеваний. Продолжительность жизни больного зависит от разных факторов, но исследователи отмечают, что в среднем женщины живут дольше мужчин.

Общий белок

Общий белок – это сумма всех различных белков в сыворотке или плазме. Плазма содержит на 0,2-0,4% больше белка, чем сыворотка за счет фибриногена.

Гипопротеинемия и гиперпротеинемия – это неспецифические индикаторы. Они в основном используются для оценки состояния пациента. Относительная гиперпротеинемия -– не самое частое состояние. На количество общего белка влияет скорость синтеза белка, скорость разложения белка и количество плазмы.

Повышенные значения:

• обезвоживание;
• гипергаммаглобулинемия – хронические инфекции;
• парапротеинемия – миелома, макроглобулинемия Вальденстрема;
• повышенный синтез белка острой фазы.

Сниженные значения:

• потеря белка – гастроэнтеропатия, нефротический синдром, ожоги;
• снижение потребления или синтеза белка – дефицит белка, нарушение расщепления и всасывания белка, хронические заболевания печени, гуморальный иммунодефицит;
• повышенный метаболизм и утилизация белков – эндокринологические заболевания, такие как тиреотоксикоз; опухоли;
• повышенная проницаемость капилляров – генерализованная инфекция.

Не в ту сторону

Исследователи из Калифорнийского университета отмечают, что у 20% людей с амилоидными бляшками, нет признаков деменции. Это натолкнуло их на мысль, что не этот фактор может быть решающим в развитии болезни Альцгеймера. Ученые предположили, что виной всему вовсе не бета-амилоид, а как раз тау-белок. И стали искать мельчайшие различия в белковых структурах у пациентов с амилоидными бляшками без признаков деменции и с ними. 

Выяснилось, что поскольку белки — это сложные трехмерные молекулы, от того, как они расположены в пространстве могут зависеть и их свойства. Один из авторов исследования, профессор химии Райан Джулиан сравнил это явление с перчатками: 

«Если вы попытаетесь надеть перчатку для правой руки на левую, то у вас ничего не выйдет. Так же и в биологии: молекулы могут работать неправильно, если повернуты не туда». 

В норме такие поломанные белки должны выводиться из организма. Этот процесс называется аутофагия. Однако с возрастом она замедляется, наше тело просто не успевает вычищать сломанные белки, они накапливаются и образуют те самые бляшки и клубки. 

«Если основной причиной (болезни Альцгеймера)  является замедление аутофагии, то вещи, которые ее ускоряют, должны иметь противоположный, положительный эффект», — считает профессор Джулиан.

При это недавнее исследование на мышах показало, что если ускорить аутофагию, то организм снова выводит тау-белки из организма. А симптомы болезни Альцгеймера отступают. Однако пока до тестов на людях этого метода далеко. 

Другое решение— прямое воздействие на тау-белок. Здесь исследователи пошли дальше и предлагают использовать пептидную вакцину. Препарат стимулирует выработку антител, которые атакуют тау-белки. Препарат прошел успешные испытания на крысах. И уже тестируются на людях. Пока ученые доказали, что препарат безопасен для людей и запустили третью фазу испытаний, которые должны показать, эффективен ли он. 

Белковые фракции

Фракционирование белков – это ориентировочный количественный метод оценки количества определенных белков. В основном идентифицируются и интерпретируются 5 белковых фракций: 

• альбумин; 
• альфа-1-глобулины; 
• альфа-2-глобулины; 
• бета-глобулины, также можно выделить фракции бета-1-глобулинов и бета-2-глобулинов; 
• гамма-глобулины. 

Клиническая интерпретация этих фракций определяется содержащимися в них белками.

Фракция альбумина:

• преальбумин;
• альбумин.

Фракция альфа-1 глобулина:

• альфа-1-антитрипсин;
• альфа-1 кислотный гликопротеин – орозомукоид;
• альфа-1 липопротеин – аполипопротеин А;
• химотрипсин альфа 1;
• альфа-фетопротеин.

Фракция альфа-2 глобулина:

• альфа-2-макроглобулин;
• гаптоглобулин;
• церулоплазмин;
• бета-липопротеин (аполипопротеин B также может находиться в бета-зоне на некоторых электрофореграммах);
• гемопексин;
• антитромбин III;
• Ингибитор с1-эстеразы.

Фракция бета-глобулина:

• трансферрин (зона бета-1 глобулинов);
• комплемент C4 (зона бета-1 глобулина);
• комплемент C3 (зона бета 2 глобулинов);
• бета-2-микроглобулин (зона бета-2-глобулинов).

Фракция гамма-глобулина:

• иммуноглобулин А;
• иммуноглобулин М;
• иммуноглобулин G;
• фибриноген (в образцах плазмы);
• иммуноглобулин Е;
• иммуноглобулин D;
• легкие цепи иммуноглобулина;
• С-реактивный белок;
• лизоцим (мурамидаза).

Два белка

Эти симптомы, в основном, неврологические и связаны с нарушением работы мозга. В случае болезни Альцгеймера, ученые выделяют два явных нарушения. Первое — это образование амилоидных бляшек — сгустков особого белка бета-амилоида. В норме он, вероятнее всего, отвечает за защиту мозга от грибков и бактерий. 

Второе нарушение — это появление нейрофибриллярных клубков. Как и амилоидные бляшки, это нерастворимые скопления белка, от которых организм не может быстро избавиться. Образуются они из видоизмененного тау-белка, протеина, который отвечает за целостность нейронов. 

Вместе накопление этих двух белков приводит к разрушению тканей мозга. Его объем уменьшается, а извилины сглаживаются. Особенно страдают кора и гиппокамп.

Пока нет однозначного ответа, какой из белков— бета-амилоид или тау— играет большую роль в развитии болезни Альцгеймера. Некоторые исследования даже показывают, что «сломанный» амилоид запускает цепную реакцию и влияет на превращение других белков в патогенные. 

Нормальная функция

Нормальная функция Aβ не совсем понятна. Хотя некоторые исследования на животных показали, что отсутствие Aβ не приводит к какой-либо очевидной потере физиологической функции, для Aβ было обнаружено несколько потенциальных активностей, включая активацию ферментов киназ , защиту от окислительного стресса , регуляцию транспорта холестерина , функционирование как фактор транскрипции и антимикробная активность (потенциально связанная с провоспалительной активностью Aβ ).

Glymphatic система очищает шлаки из мозга млекопитающих, и , в частности , бета — амилоида. Действительно, как генетические, так и биохимические исследования предполагают, что ряд протеаз отвечает за распознавание и деградацию бета-амилоида; они включают фермент, разрушающий инсулин. и протеаза предпоследовательности. Скорость удаления значительно увеличивается во время сна. Однако значение лимфатической системы в клиренсе Aβ при болезни Альцгеймера неизвестно.

Информация о болезни

Болезнь Альцгеймера получила свое название по фамилии немецкого психиатра, который впервые описал ее симптомы в 1901 году. При этом первые упоминания об утрате разума встречались еще в античных трактатах. В настоящее время существует три теории развития заболевания:

• холинергическая: дегенерацию связывают со снижением синтеза ацетилхолина, отвечающего за передачу нервных импульсов;
• амилоидная: нарушение работы нервной системы возникает на фоне отложения патологического белка амилоида;
• тау-гипотеза: развитие болезни провоцируется изменением структуры тау-белка, отвечающего за правильную работу нейронов.

На сегодняшний день самой вероятной теорией развития болезни Альцгеймера является амилоидная, но исследования продолжаются.

Открытие

Белки тау были открыты как белки, способствующие полимеризации димеров тубулина в микротрубочки в 1975 году после работы Марка Киршнера. В 1963 году , изучая дегенерирующие нейроны при болезни Альцгеймера , исследователи обнаружили скопления нитчатых структур в их цитоплазме . Эти структуры, называемые PHF ( парные спиральные нити ), на самом деле состоят из тау-белков, как было указано в 1985 году в работе команды Жан-Пьера Бриона.

Неврологические заболевания, симптомы которых связаны с дисфункцией тау-белка, называются таупатиями (или таупатиями). Самым известным из них является болезнь Альцгеймера.

Тау, по-видимому, участвует в передаче сигналов инсулина в мозгу, что важно для памяти и гомеостаза углеводов. Тау также участвует в защите нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) в условиях клеточного стресса

Эти результаты исследований этого белка открывают путь к новым терапевтическим возможностям.

Отклонения от нормы

Факторы влияния на результат

• Экспериментальные исследования показывают, что даже умеренный психологический стресс небольшой продолжительности может привести к значимым изменениям белковых фракций.
• Гемолиз (искусственное или природное разрушение эритроцитов) может увеличить количество бета-глобулинов;
• Лечение пенициллином приводит к расщеплению альбуминов, что снижает их концентрацию в общем белке;
• Исследование с радиоконтрастными компонентами (ложный результат);
• Гемодиализ (метод внепочечного очищения крови) препятствует интерпретации теста;
• Плазмаферез (очищение крови от токсинов) снижает количество гамма-глобулинов;
• Наличие множественной миеломы (в 10% случаев соотношение белковых фракций остается в нормальных пределах);
• Нарушение правил подготовки тесту и процедуры забора крови.

Расшифровку результата анализа на белковые фракции может проводить врач-гематолог, а также онколог, терапевт, хирург и т.д.

Альцгеймер и деменция

Порядка 60-70% случаев деменции в мире связано с болезнью Альцгеймера. Около 50 миллионов человек живут с деменцией, больше половины из них в развивающихся странах. При этом ВОЗ отмечает, что старческое слабоумие становится все более и более распространенным: к 2050 году прогнозируется более 150 миллионов случаев заболевания. В России живет по меньшей мере 1,5 миллиона человек с деменцией, это больше, чем зарегистрировано инфицированных ВИЧ. 

Деменция, в основном, поражает пожилых людей. В возрасте 65 лет заболевает каждый десятый, старше 85 — каждый третий, женщины сталкиваются с недугом чаще, чем мужчины. С симптомами деменции у пожилых, увы, знакомы многие: забывчивость, проблемы с выполнением даже знакомых действий, трудности с письменным и устным общением, узнаванием мест и даже людей, агрессия. 

Что такое когнитивные функции

Разбираемся, как они выглядят и к чему приводят их нарушения

Читать статью

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Неврологія

19.07.2022

Неврологія

Ньюрексан модулює функціональні зв’язки між мигдалиною та префронтальною корою при стресі: результати плацебо-контрольованого перехресного дослідження

Тривалий стрес чинить значний вплив на стан здоров’я, призводячи до появи різноманітних розладів, як-то нервозність, безсоння, тривога, депресія та гіпертонія. Для подолання цих проявів використовується широкий спектр ліків, зокрема бензодіазепіни, інгібітори зворотного захоплення серотоніну й екстракт звіробою, проте вони спричиняють побічні ефекти під час тривалого застосування….

08.07.2022

Неврологія

Критерії безпеки вазотропних засобів із позицій клінічної фармакології: оцінка ризиків і шляхів оптимізації терапії в ангіоневрології

Одними з провідних проблем сучасної клінічної нейрофармакології є розроблення та впровадження в клінічну практику ефективних і безпечних лікарських засобів нейротропного типу дії. Це пов’язано з подальшою актуалізацією нервової та психічної патології як однієї з провідних причин захворюваності, інвалідизації та смертності населення, особливо в розвинених країнах….

01.07.2022

Неврологія

Можливості подолання стресу, спричиненого війною: проблеми та шляхи їх вирішення

Уже понад сто днів українці живуть в умовах стресу, спричиненого повномасштабним вторгненням військ Російської Федерації до нашої країни. Як відомо, короткочасний стрес може як мобілізувати, так і сприяти підвищенню працездатності та витривалості. Але тривалий стресовий стан виснажує організм і спричиняє розвиток тяжких психологічних наслідків. Тож постає питання: як запобігти цьому, у який спосіб можна протистояти впливу стресових чинників під час війни та як боротися з його наслідками? Зокрема, на ці та інші питання шукали відповіді психіатри, психологи, психотерапевти, лікарі сімейної практики, терапевти, педіатри, ­неврологи та представники інших спеціальностей, які бажають поглибити знання в галузі психо­соматичної медицини. До вашої уваги представлено огляд двох доповідей, присвячених вирі­шенню проблем подолання стресу в умовах війни….

03.06.2022

Неврологія

Еволюція неврологічних проявів у разі COVID‑19

Основними проявами коронавірусної хвороби (COVID‑19) є респіраторні, але симптоматика обмежується не лише ними. Вірус ­SARS-CoV‑2 характеризується полісистемністю ураження, включаючи судинні,
шкірні прояви, токсичний вплив на печінку та нирки, пригнічення реактивності імунітету та кровотворення. Для COVID‑19 мішенню
ураження також є центральна та периферична нервові системи людини. 2-3 лютого в Дніпрі відбулася науково-практична конференція
«COVID школа 2022», де розглядалися характерні прояви, а також нетипова симптоматика коронавірусної інфекції. Про особливості неврологічних симптомів у разі COVID‑19 розповів завідувач кафедри неврології Дніпровського державного медичного університету, доктор медичних наук Олександр Іванович Кальбус….