Что способно изменять активность генов
Исследования в области эпигенетики показали, что только 5% генных мутаций, связанных с болезнями, являются необратимыми, остальные 95% не затрагивают структуру ДНК и могут регулироваться факторами внутренней и внешней среды: особенностями питания, стрессами, лекарственной терапией и даже психоэмоциональными стимулами.
Молитва меняет активность генов, музыка, которую мы слушаем, меняет активность генов, отношения с людьми и даже ваши мысли тоже являются весомыми факторами, влияющими на работу генов, и эти изменения регистрируются в лабораторных исследованиях. Факторы здорового образа жизни позволяют изменить активность от 4000 до 5000 различных генов. И если такое воздействие длится продолжительное время, то эти изменения закрепляются в клетке и способны передаваться трём-четырём следующим поколениям. То, чему нас учили в школе, что клетки передают по наследству только свой геном, больше не отвечает научной действительности. На самом деле клетки наследуют и эпигенетические модификации.
Стоит ещё раз подчеркнуть принципиальное отличие эпигенетической модели от так называемой классической генетики, полагающей, что если ген повреждён, то это необратимо. С эпигенетическими изменениями дело обстоит намного проще, они более пластично влияют на геном и поэтому потенциально обратимы. И есть возможность, в том числе, через приём определённых препаратов, вернуть клетке здоровую программу. Если подавлять в клетке активность ферментов, которые могут нанести ей ущерб, то в потомстве клеток, подвергнутых такому воздействию, ген может восстановить свои функции!
Сдвиг рамки считывания
К генным относятся мутации обусловленные сдвигом рамки считывания, когда происходит изменение количества нуклеотидных пар в составе гена. Это может быть как выпадение, так и вставка одной или нескольких нуклеотидных пар в ДНК. Генных мутаций по типу сдвига рамки считывания больше всего. Наиболее часто они возникают в повторяющихся нуклеотидных последовательностях.
Вставка или выпадение нуклеотидных пар может произойти в следствие воздействия определенных химических веществ, которые деформируют двойную спираль ДНК.
Рентгеновское облучение может приводить к выпадению, т. е. делеции, участка с большим количеством пар нуклеотидов.
Вставки нередки при включении в нуклеотидную последовательность так называемых подвижных генетических элементов, которые могут менять свое положение.
К генным мутациям приводит неравный кроссинговер. Чаще всего он происходит в тех участках хромосом, где локализуются несколько копий одного и того же гена. При этом кроссинговер происходит так, что в одной хромосоме возникает делеция участка. Этот участок переносится на гомологичную хромосому, в которой возникает дупликация участка гена.
Если происходит делеция или вставка числа нуклеотидов не кратного трем, то рамка считывания сдвигается, и трансляция генетического кода зачастую обессмысливается. Кроме того, может возникнуть нонсенс-триплет.
Если количество вставленных или выпавших нуклеотидов кратно трем, то, можно сказать, сдвиг рамки считывания не происходит. Однако при трансляции таких генов в пептидную цепь будут включены лишние или утрачены значащие аминокислоты.
Мутации
Все изменения последовательности нуклеотидов в ДНК, независимо от локализации и влияния на жизнеспособность клетки, – мутации. Нейтральные мутации или полиморфизмы – последовательности ДНК, не приводящие к заметным нарушениям функций.
Существуют две классификации мутаций (Strachan T., Read A., 2003). Одна базируется на функциональной характеристике и не рассматривает характер самой мутации. Вторая классифицирует мутации по структурным изменениям в ДНК и РНК.
Функциональная классификация подразделяет мутации:
- связанные с потерей функции белка;
- связанные с приобретением новой аномальной функции белка;
- в регуляторных областях гена, приводящие к количественным изменениям первичного белкового продукта.
Структурная классификация выделяет следующие типы:
- нонсенс-мутация – изменение в нуклеотидной последовательности ДНК кодирующей области гена, приводящее к возникновению стоп-кодона и преждевременному прекращению синтеза белка;
- миссенс-мутация – изменение в нуклеотидной последовательности ДНК кодирующей области гена, приводящее к изменению одной аминокислоты, что не нарушает процесс синтеза белка;
- мутации, приводящие к сдвигу рамки считывания белка и возникновению стоп-кодона на некотором расстоянии от самой мутации, что приводит к преждевременной терминации синтеза белка. Мутации сдвига рамки считывания вызываются делециями и инсерциями, не кратными трем (кодон = 3) нуклеотидам;
- мутации в сайтах сплайсинга приводят к тому, что нарушается процессинг мРНК, что ведёт к: а) делеции всего или части экзона; б) обычно удаляемые интронные области могут стать смысловыми. Такая патология приводит к сдвигу рамки считывания и появлению стоп-кодона. В результате белковый продукт гена не только укорачивается, но и может оказаться совершенно аномальным.
Для злокачественных опухолей характерны все типы мутаций. Высокоинформативными структурными ДНК-маркерами, позволяющими проводить раннюю диагностику опухолевого процесса, определять прогноз развития заболевания и подбирать наиболее эффективные варианты терапии, являются характерные нарушения нуклеотидной последовательности белок-кодирующих генов в некоторых типах опухоли.
ДНК-диагностика мутаций может быть косвенной и прямой (Strachan T., Read A., 2003).
При прямой диагностике предметом анализа являются мутации гена. Прямые методы возможны лишь при наличии информации об экзон-интронной организации или полноразмерной нуклеотидной последовательности ДНК гена.
ПЦР с использованием определенного фермента гидролиза ДНК возможна при стандартной мутации с изменением сайта рестрикции, если без изменения сайта рестрикции – аллель-специфическая ПЦР.
Определение нуклеотидной последовательности фрагмента ДНК, показавшего аномальную электрофоретическую подвижность, и заключительным этапом анализа мутаций является их секвенирование. Прямое секвенирование позволяет с 100% эффективностью определить мутацию.
В косвенной диагностике мутаций используются несколько методов. Наиболее просто при электрофоретическом анализе обнаруживаются мутации, изменяющие длину амплифицированных фрагментов ДНК.
Для выявления точковых мутаций, небольших делеций и инсерций в исследуемых генах используется множество различных подходов, основанных на методе полимеразной цепной реакции. При ПЦР возможно многократно увеличить уникальную последовательность ДНК, а затем проанализировать её на наличие мутации.
Метод конформационного полиморфизма однонитевой ДНК (SSCP) – один из наиболее простых в исполнении высокочувствительных методов поиска однонуклеотидных замен в исследуемом участке геномной ДНК. Оптимальный размер исследуемого фрагмента ДНК 200-250 п.н., при котором вероятность обнаружения мутаций составляет 70-95%.
Вероятность идентификации точковых мутаций методом гетеродуплексов достигает 80-90% при длине фрагментов ДНК не более 300 п.н. Метод основан на том, что за счет конформационных особенностей в местах несовпадения нуклеотидов электрофоретическая подвижность гетеродуплексов, образующихся при комплиментарном взаимодействии мутантной и нормальной ДНК отличается от подвижности гомодуплексов нормальных фрагментов ДНК.
Наиболее распространенным способом скрининга мутаций, позволяющим выявить точковые мутации почти в 100% случаев и не требующим больших затрат времени, считается комбинация анализа гетеродуплексов и метода однонитевого конформационного полиморфизма.
История вопроса
Впервые врожденная гипоплазия надпочечников была описана в 1948 г. . До 1970 г. было опубликовано несколько семейных случаев надпочечниковой недостаточности с Х-сцепленным вариантом наследования. В 1970 г. L. Weiss и R. Mellinger описали семейный случай врожденной гипоплазии надпочечников у трех единоутробных братьев, у всех троих были разные отцы. В 1980-х годах было описано сочетание надпочечниковой недостаточности и гипогонадизма у мальчиков. В 1994 г. F. Muscatelli и соавт. установили, что мутации в гене DAX-1 приводят к этому клиническому синдрому. На протяжении более 20 лет накапливаются знания о спектре мутаций в этом гене, типичных и необычных клинических проявлениях дефектов DAX-1. На основании клинических данных в совокупности с результатами генетических исследований изучается функция белка DAX-1 и взаимодействующих с ним других генов.
Преждевременное половое развитие и DAX-1
Несколько публикаций рассказывают о признаках преждевременного полового развития (ППР) у пациентов с дефектами DAX-1. S. Domenice и соавт. описывают случай гонадотропиннезависимого ППР в сочетании с НН у мальчика с мутацией гена DAX-1. Брат пациента умер в возрасте 7 лет в результате пневмонии, на фоне которой отмечалось потемнение кожных покровов, признаков ППР не было. В описанном случае у ребенка с 6 мес отмечалось пубархе и увеличение размеров яичек. В 2 года SDS роста составлял +2,28, костный возраст соответствовал 6 годам, оволосение на лобке соответствовало стадии Р2 по шкале Таннера, был повышен уровень тестостерона (1,9—4,8 нмоль/л при норме менее 1,0 нмоль/л), базальные и стимулированные гонадоли- берином уровни ЛГ и ФСГ были низкими, лечение препаратами люлиберина не привело к регрессу признаков ППР. В 3 года на фоне респираторного заболевания у ребенка потемнели кожные покровы и появились признаки сольтеряющего криза, НН была подтверждена высоким уровнем АКТГ, ренина и низким содержанием кортизола на фоне стимуляции АКТГ. На фоне лечения глюко- и минералокортикоидами неожиданно снизился уровень тестостерона до пре пубертатных значений, уменьшился размер яичек, что позволило авторам предположить АКТГ-зависимый характер ППР. Были исключены другие причины НН (врожденная гиперплазия надпочечников, адренолейкодистрафия, аутоиммунный поли- гландулярный синдром), а также объемные образования в яичках. Генетический анализ выявил мутацию в 1-м экзоне DAX-1 (430—431 ins) со сдвигом рамки считывания и образованием стоп-кодона в 71-м положении.
Опубликовано еще несколько аналогичных клинических случаев, в том числе описание российского пациента с первичной НН, развившейся на 1-м месяце жизни, у которого в 2 года отмечалось увеличение размеров яичек до 5 мл и полового члена до 8 см, повышенный уровень тестостерона до 4,8 нмоль/л и низкие уровни ЛГ и ФСГ . Надо отметить, что признаки ППР у данного пациента возникли, несмотря на постоянную терапию глюко- и минералокортикоидами с 1-го месяца жизни, что ставит под сомнение АКТГ-зависимый характер ППР в этом случае. В процессе дальнейшего наблюдения за этим больным признаки ППР регрессировали самостоятельно, в настоящий момент он еще не достиг возраста пубертата, поэтому оценивать половое развитие пока не представляется возможным. Однако в сообщении Y. Katsumata и соавт. описан мальчик с врожденной гипоплазией надпочечников в результате мутации DAX-1 и признаками ППР, развившимися в 15 мес, у которого в возрасте 13 лет сформировалась картина ГГ. При биопсии тестикул выявлялась гиперплазия клеток Лейдига. На этом основании можно предположить, что DAX-1 оказывает опосредованное влияние независимо на формирование клеток Лейдига в тестикулах и формирование гонадотрофов или гипоталамо-гипофизарных связей. Однако на сегодняшний день эти механизмы четко не описаны и продолжают изучаться.
Синдром делеции участка Х-хромосомы, содержащего DAX-1
Клинические симптомы, характерные для врожденной надпочечниковой гипоплазии, могут сочетаться с дефицитом глицеролкиназы и Х-сцепленной миодистрофией Дюшена, или более легкой формой — миодистрофией Беккера, а также недостаточностью орнитин- транскарбамилазы и задержкой психомоторного развития. Такой синдром формируется в результате делеции участка на коротком плече Х-хромосомы протяженностью 250—500 кб, включающей делецию одновременно нескольких генов — гена DAX-1, гена глицеролкиназы, гена дистрофина. Также в делецированный участок может попадать ген протеинподобного вспомогательного рецептора 1 интерлейкина-1 (IL1RAPLI), делеция которого приводит к задержке умственного развития .
Кому показан анализ на EGFR?
В настоящее время показанием к исследованию является немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), в особенности если он представлен аденокарциномой (гистологический тип НМРЛ, который встречается в 40% случаев), в случаях, когда пациенту показано лечение ингибиторами EGFR. Это исследование помогает проверить, будет ли пациент реагировать на терапию.
- Ингибиторы EGFR эффективны у 80% больных, имеющих мутацию в гене рецептора эпидермального фактора роста. Причем, у некоторых из этих пациентов препараты действуют довольно сильно и в течение длительного времени.
- При отсутствии данных мутаций ингибиторы EGFR эффективны лишь у 10% пациентов.
Ингибиторы EGFR помогают в течение некоторого времени, в среднем 8 месяцев. Затем развивается резистентность: в злокачественной опухоли происходят новые мутации, и она перестает реагировать на лечение. В этом случае врач может назначить повторный анализ. Для этого нужно снова взять образец опухоли и отправить в лабораторию.
Не все мутации в гене EGFR делают рак чувствительным к ингибиторам рецептора эпидермального фактора роста. Некоторые, напротив, вызывают резистентность. Одна из таких мутаций обозначается как T790M. Если она обнаружена, применяют препарат, который эффективен в таких случаях — осимертиниб. Именно из-за мутации T790M злокачественные опухоли чаще всего (в 60% случаев) перестают реагировать на ингибиторы EGFR.
Анализ на мутации в гене EGFR может быть выполнен как отдельно, так и в составе панели, которая также включает исследования других мутаций — в частности, в генах KRAS, ALK, ROS1, BRAF. Это поможет врачу подобрать оптимальную терапию.
Специалисты из Колледжа американских патологов (CAP), Международной ассоциации по изучению рака легких (IASLC) и Ассоциации по молекулярной патологии (AMP) рекомендуют всем пациентам с раком легких, в частности, аденокарциномой, сдавать анализы на наличие генетических мутаций, при которых показано лечение таргетными препаратами, независимо от пола, этнической принадлежности и отношения к курению.
Избыточная активность гена рецептора эпидермального фактора роста, как мы упомянули, встречается и при других типах рака. Но на данный момент анализ рекомендован только при немелкоклеточном раке легкого.
Методы лечения: ингибиторы EGFR и их эффективность
Ингибиторы EGFR относятся к группе таргетных препаратов. В отличие от классических химиопрепаратов, они действуют прицельно, на определенную молекулу, а не поражают все подряд быстро размножающиеся клетки.
Для лечения рака легкого применяют такие ингибиторы EGFR, как гефитиниб (Иресса), эрлотиниб (Тарцева), афатиниб (Гиотриф), бригатиниб (Алунбриг), икотиниб (Конмана). При раке толстой кишки применяют цетуксимаб (Эрбитукс), панитумумаб (Вектибикс).
Ингибиторы EGFR имеют разную химическую структуру, разные механизмы действия, и в зависимости от этого их можно разделить на две большие группы:
- «Малые молекулы» воздействуют на тирозинкиназу — часть EGFR, которая находится внутри клетки и запускает каскад биохимических реакций при активации рецептора. К этой группе относятся: Тарцева, Иресса, Алунбриг.
- Моноклональные антитела — аналоги антител, которые работают в составе иммунной системы и защищают организм от инфекций, других патогенов. Они распознают участок EGFR, который находится снаружи клетки, связываются с ним и не дают рецептору активироваться. К этой группе относят Эрбитукс, Вектибикс.
При раке легкого ингибиторы EGFR чаще всего используют на поздних стадиях, отдельно или в сочетании с химиопрепаратами.
Таргетные препараты действуют более прицельно по сравнению с классическими химиопрепаратами, тем не менее, они могут приводить к некоторым побочным эффектам. При применении ингибиторов EGFR чаще всего возникают такие проблемы, как сыпь и инфекции кожи, диарея, потеря аппетита. Более серьезные побочные эффекты встречаются редко.
Гефитиниб (Иресса) в лечении больных с мутацией EGFR
Гефитиниб — таргетный препарат из группы ингибиторов EGFR для лечения немелкоклеточного рака легких в случаях, когда опухоль проросла в окружающие ткани, либо имеются отдаленные метастазы. В 2002 году он был одобрен в Японии, в 2003 году — в США. На данный момент гефитиниб продается более чем в 60 странах мира.
Препарат принимают в виде таблеток, по одной в день. Доказано, что в более высоких дозах гефитиниб не действует более эффективно, но возрастает риск побочных эффектов.
Чем доказана эффективность гефитиниба?
В 2009 году завершилась третья фаза клинического исследования, в котором участвовали пациенты с запущенной аденокарциномой легкого из Восточной Азии. Испытуемых поделили на три группы. В первой группе лечение проводилось гефитинибом, в двух других — химиопрепаратами карбоплатином и паклитакселом. В подгруппе пациентов, имеющих мутацию гена EGFR, эффективность гефитиниба оказалась значительно выше.
В «Евроонко» применяются все таргетные препараты, зарегистрированные на территории России, и у нас есть возможность провести молекулярно-генетические исследования, которые помогут выявить мутации и подобрать оптимальную терапию. Свяжитесь с нами, мы знаем, как помочь.
Запись на консультацию круглосуточно
+7 (495) 668-82-28
Клинические проявления у женщин — носительниц мутаций DAX-1
Существует ряд сообщений о мутациях гена DAX-1 у женщин с клиническими проявлениями НН и ГГ. Опубликовано описание семьи, в которой у двоих братьев были признаки первичной НН (у одного с дебютом в возрасте 2 нед, у второго — в 16 лет) и задержки полового развития, а у тетки по материнской линии (сестры матери) в 16 лет был установлен гипогонадизм и первичная аменорея при отсутствии признаков НН. Женщина обследована в возрасте 50 лет, когда было подтверждено наличие ГГ и исключена НН. У всех пациентов была выявлена одна и та же нонсенс-мутация в гене DAX-1 (замена гуанина на аденин в 172-м положении): у братьев в гемизиготном состоянии, а у тетки в гомозиготном. Интересно, что данная мутация также обнаружена у деда по материнской линии, хотя у него не было никаких клинических проявлений заболевания. Мать мальчиков была здоровым носителем с идентичной мутацией в гетерозиготном состоянии . Этот необычный клинический пример говорит о возможном внутрисемейном клиническом полиморфизме проявлений одного и того же дефекта гена DAX-1 и возможном влиянии других генетических (возможно, других генов, взаимодействующих с DAX-Г) или эпигенетических факторов, влияющих на степень пенетрантности мутации.
Дефект гена DAX-1 подразумевает Х-сцепленный рецессивный вариант наследования, т. е. клинические проявления должны развиваться только у пациентов мужского пола или у женщин с гомозиготной мутацией в этом гене, как в случае, описанном выше. Тем не менее у женщин — носительниц гетерозиготной мутации DAX-1 также могут развиваться симптомы заболевания, как правило, в стертой форме. Во многих публикациях указано, что у женщин-носительниц в семьях пациентов с врожденной гипоплазией надпочечников отмечается задержка полового развития и позднее менархе (после 17 лет) .
Р. Bernard описал семью, в которой у девочки в 8 лет впервые развились симптомы НН. При обследовании у больного ребенка, а также у ее клинически здоровых сестры и отца обнаружена миссенс-мутация C200W в гене DAX-1, которая приводит к потере 20% функциональной активности белка. Автор предполагает, что незначительная потеря функциональной активности рецептора может объяснять позднюю манифестацию клинических симптомов, а также бессимптомное течение заболевания. Тем не менее весьма необычно проявление симптомов у женщин .
Как вернуть «голос» умолкнувшим генам противоопухолевой защиты
Надо сказать, что в США к настоящему времени уже зарегистрированы два препарата (Вайдаза, Дакоген) эпигенетического характера, которые способны подавлять активность ферментов. Их эффективность доказана при некоторых раках крови. Однако, наряду с доказанной терапевтической активностью, они продемонстрировали и значительную токсичность, которая являлась частой причиной возникающих при их использовании серьёзных осложнений и отрицательных побочных эффектов. Поэтому основным требованием к эпигенетическим препаратам нового поколения, кроме их высокой эффективности и селективности, является максимально сниженная токсичность и минимизация возникающих при их применении побочных эффектов.
В связи с этим в последнее время всё большее внимание и интерес исследователей привлекают вещества природного происхождения, обладающие опухолеспецифической эпигенетической активностью. Среди нетоксичных веществ с эпигенетической активностью в настоящее время одними из самых перспективных являются флавоноид эпигаллокатехин‑3-галлат (EGCG), а также индолы, в частности, — индол‑3-карбинол (I3C)
Так, EGCG по эффективности ставится в один ряд с активным компонентом лицензированного эпигенетического препарата Дакоген, а по таким параметрам, как специфичность и безопасность, даже превосходит последний.
Сегодня нам открывается уникальная возможность воздействовать эпи-препаратами для устранения возникших клеточных нарушений и восстановления исходной нормальной генетической программы, а значит, эффективно и безопасно повысить шансы на безрецидивный исход лечения.
Инверсия в пределах гена
Если инверсия участка ДНК происходит внутри одного гена, то такую мутацию относят к генным. Инверсии более крупных участков относятся к хромосомным мутациям.
Инверсия происходит вследствие поворота участка ДНК на 180°. Часто это происходит при образовании петли в молекуле ДНК. При репликации в петле репликация идет в обратном направлении. Далее этот кусок сшивается с остальной нитью ДНК, но оказывается перевернутым наоборот.
Если инверсия случается в смысловом гене, то при синтезе пептида часть его аминокислот будет иметь обратную последовательность, что скажется на свойствах белка.
Что способно наносить ущерб нашим генам
Каждая клетка насыщена ферментами, регулирующими её деятельность. Есть факторы, способные вызвать возмущение ферментов и заставить их наносить ущерб геному и клетке. Способствовать запуску этого процесса могут такие внешние причины, как курение, длительный стресс, плохая экология, биологическое старение организма.
В зависимости от того, какой ген подвергся ущербу и насколько важна функция данного гена, можно наблюдать либо отсутствие существенных перемен в состоянии здоровья человека, либо нарастание какого-то патологического процесса, который невозможно остановить никаким другим способом, кроме воздействия на генетическую программу. Можно блокировать сигналы гормонов, можно удалять повреждённые ткани хирургически, но если клетки настроены на абсолютно новую генетическую задачу, то они будут непрерывно делиться, а заболевание прогрессировать. В результате могут произойти настолько глубокие изменения генетической программы, что клетка начинает подчиняться совершенно другим законам.
Замена азотистых оснований
Если происходит изменение только одного нуклеотида в ДНК, то такая мутация называется точечной. В случае мутаций по типу замены азотистых оснований одна комплементарная нуклеотидная пара молекулы ДНК заменяется в ряду циклов репликации на другую. Частота подобных происшествий составляет около 20% от общей массы всех генных мутаций.
Примером подобного является дезаминирование цитозина, в результате чего образуется урацил.
В ДНК образуется нуклеотидная пара Г-У, вместо Г-Ц. Если ошибка не будет репарирована ферментом ДНК-гликолазой, то при репликации произойдет следующее. Цепи разойдутся, напротив гуанина будет установлен цитозин, а напротив урацила — аденин. Таким образом, одна из дочерних молекул ДНК будет содержать аномальную пару У-А. При ее последующей репликации в одной из молекул напротив аденина будет установлен тимин. Т. е. в гене произойдет замена пары Г-Ц на А-Т.
Другим примером является дезаминирование метилированного цитозина, в результате которого образуется тимин. В последствии может возникнуть ген с парой Т-А вместо Ц-Г.
Могут быть и обратные замены: пара А-Т при определенных химических реакциях может заменяться на Ц-Г. Например, в процессе репликации к аденину может присоединиться бромурацил, который при следующей репликации присоединяет к себе гуанин. В следующем цикле гуанин свяжется с цитозином. Таким образом в гене пара А-Т заменится на Ц-Г.
Замена одного пиримидина на другой пиримидин или одного пурина на другой пурин называется транзицией. Пиримидинами являются цитозин, тимин, урацил. Пуринами — аденин и гуанин. Замена пурина на пиримидин или пиримидина на пурин называется трансверсией.
Точечная мутация может не привести ни к каким последствиям из-за вырожденности генетического кода, когда несколько кодонов-триплетов кодируют одну и ту же аминокислоту. Т. е. в результате замены одного нуклеотида может образоваться другой кодон, но кодирующий ту же аминокислоту, что и старый. Такая замена нуклеотидов называется синонимической. Их частота около 25% от всех замен нуклеотидов. Если же смысл кодона меняется, он начинает кодировать другую аминокислоту, то замена называется мисенс-мутацией. Их частота около 70%.
В случае мисенс-мутации при трансляции в пептид будет включена не та аминокислота, в результате чего его свойства изменятся. От степени изменения свойств белка зависит степень изменения более сложных признаков организма. Например, при серповидно-клеточной анемии в белке заменена лишь одна аминокислота — глутамин на валин. Если же глутамин заменяется на лизин, то свойства белка меняются не сильно, т. е. обе аминокислоты гидрофильны.
Точечная мутация может быть такой, что на месте кодирующего аминокислоту кодона возникает стоп-кодон (УАГ, УАА, УГА), прерывающий (терминирующий) трансляцию. Это нонсенс-мутации. Иногда бывают и обратные замены, когда на месте стоп-кодона возникает смысловой. При любой подобной генной мутации функциональный белок уже не может быть синтезирован.
